Tại sở thú trung tâm New York, một con sư tử, con ngựa vằn, một hươu cao cổ và một con hà mã kết bạn với nhau và chúng cũng là "sao" của các sô diễn. Rồi đến khi một con thú bị biến mất trong chuồng, thì ba con khác cũng thoát ra để tìm con thú bị lạc đã đi theo chiếc thuyền đến tận một hòn đảo của Madagascar - Châu Phi. Chiếc tàu bị lật ngoài biển, tất cả các con thú bị giam cầm đã nếm trải thế nào là môi trường hoang dã…
Tù nhân James Cole tình nguyện trở về quá khứ. Nhiệm vụ của anh là tìm ra nguyên nhân căn bệnh dịch đang giết chết hàng tỷ người. Thật không may, anh lại trở về trước thời điểm cần thiết 6 năm. Sau khi tự mình giải thích với bác sĩ Kathryn Reilly, anh chỉ thành công khi tận tâm trong một trại thương điên. Cùng với bạn chung phòng mất trí Jeffrey Goines và 2 manh mối, Cole không ngừng tranh đấu để vén màn bí mật của những nhà cách mạng, những người lên kế hoạch gây chiến tranh virus trên toàn thế giới.
