I den halvslumrande lilla staden Springfield bor Homer Simpson, med sin väna hustru, sin nördiga dotter och ohängda son. I Simpsons - Filmen, måste Homer rädda världen från att ödeläggas av en katastrof som han själv har åstadkommit. Alltsammans börjar med Homer, hans tama gris och en läckande tank full med spillning - en kombination som utlöser en katastrof av proportioner invånarna i Springfield aldrig tidigare upplevt.
De tre märkliga forskarna dr Venkman, dr Stantz och dr Spengler blir en dag plötsligt utan jobb när universitetet bestämmer sig för att skära ner på den parapsykologiska avdelningen där de studerar övernaturliga fenomen. De bestämmer sig då för att starta eget och bildar firman Ghostbusters som hjälper folk att fånga in spöken, gengångare, poltergeists och andra underliga varelser. En dag upptäcker de att den vackra Dana Barrets kylskåp är dörren till den andliga världen och det är dags för den stora uppgörelsen.
