Leonard Shelby är en man plågad av en mycket sällsynt form av minnesförlust. Han har nämligen inget korttids-minne alls! Denna åkomma hindrar honom från att minnas någonting som hänt under de senaste fem minuterna, därför för han konstant anteckningar och tar bilder med Polaroid-kamera. När filmen, som är berättad baklänges, börjar, förstår vi snart att Leonard är mitt uppe i jakten på den man som våldtog och mördade hans fru...
Filmen följer ett par genom deras liv tillsammans, från första förälskelsen genom tider av prövningar när fest blir till vardag. Hon är serietecknare, han är universitetsprofessor. Hon är impulsiv och tar för sig av livet, han är stillsam och menar att allt som sker i livet har vetenskapliga förklaringar. En dag beslutar hon sig för att göra ett seriealbum om deras egen relation. Hon döper serien till ”Superhjältar” och ställer frågan vilka ”superkrafter” en man och en kvinna måste vara skaffa sig för att lyckas hålla ihop ett äktenskap livet ut?
