När familjen Carter är på väg till Kalifornien går deras bil sönder just som de befinner sig i ödemarken. Mil från civilisationen inser de att de inte är ensamma och den planerade semestern blir en mardröm - utan någon möjlighet att vakna.
En grupp rekryter till National Guard får kämpa för sina liv mot en samling hemska mutanter på sin sista träningsdag ute i öknen.
Martin är en mentalt störd ensamvarg som fortfarande bor med sin mamma. Han jobbar som nattvakt i ett nedgånget parkeringsgarage. För att fly undan sin dystra existens, tittar Martin på den kultförklarade filmen "The Human Centipede" och drömmer sig bort. Fascinerad av rollfiguren Dr. Heiters kirurgiska skicklighet, inspireras Martin till att försöka det otänkbara...
Den pensionerade kirurgen dr. Heiter drömmer om att skapa en mänsklig tusenfoting genom att placera människor på knä bakom varandra och operera ihop dem från mun till anus. Med hjälp av Rohypnol, skalpeller och tre offer skapar han sitt livsverk i källaren.
Två äventyrslystna unga amerikanska collegestudenter är på ryggsäcksluff genom Europa för att få lite spännande erfarenheter att ta med sig hem. De blir av några resenärer de träffar på vägen lockade att åka till det som beskrivs som ett nirvana för amerikanska ryggsäcksluffare – en speciellt vandrarhem i en avlägsen stad i Slovakien fullt med exotiska och villiga östeuropeiska kvinnor. De två vännerna anländer och finner lätt var sin fantastisk kvinna – lite för lätt... De inser snart att de är fångade i en allt mer oroväckande situation som blir mer fasansfullt för varje minut som går.
Historien följer tre unga amerikanska tjejer som ska plugga i Rom över sommaren. De blir lurade av en klasskamrat att åka på en weekend-resa till ett slovakiskt vandrarhem. Bara kort efter att de anländer inser de att de begått ett stort misstag...
Den tredje och sista delen utspelar sig i ett högsäkerhetsfängelse i USA där en mänsklig tusenfoting bestående av 500 fångar skapas för att avskräcka alla som funderat på den kriminella banan.
Tredje filmen utspelar sig i Las Vegas och följer en man som ska gå på sin bästa väns svensexa. Men han råkar trassla in sig i ett nätverk där förmögna personer torterar och mördar personer mot stora summor pengar.
