Harry och Lloyd har en sammanlagd IQ som understiger deras skonummer. När de får sparken från sina jobb lyckas Lloyd övertala Harry att de ska åka till Aspen för att returnera en resväska full med pengar de har hittat till dess rätta ägare – Mary. Efter en kaotisk resa anländer de till Aspen. Men ska de lyckas hitta Mary?
Martin är en mentalt störd ensamvarg som fortfarande bor med sin mamma. Han jobbar som nattvakt i ett nedgånget parkeringsgarage. För att fly undan sin dystra existens, tittar Martin på den kultförklarade filmen "The Human Centipede" och drömmer sig bort. Fascinerad av rollfiguren Dr. Heiters kirurgiska skicklighet, inspireras Martin till att försöka det otänkbara...
