Requiem dla snu pokazuje historię czterech mieszkających na Brooklynie bohaterów, którzy przez narkotyki niszczą sobie życie. Są nimi: Tyrone Love, Marion Silver, jej chłopak Harry Goldfrab oraz jego matka Sara. Tyrone i Harry zaczynają sprzedawać narkotyki - sami także są uzależnieni. Niestety im dłużej w tym siedzą, tym trudniej jest im się utrzymać. Z kolei matka Harry'ego otrzymuje od swojego lekarza podejrzane tabletki dzięki którym czuje się zadziwiająco dobrze.
Żołnierz James Allen tuż po zakończeniu pierwszej wojny światowej wraca do USA. Początkowo jest pełen nadziei i planów na przyszłość, jednak rzeczywistość zamiast spodziewanych sukcesów przynosi mu bezrobocie i kolejne przeszkody. Wkrótce Allen zostaje zamieszany w zbrodnię, której nie popełnił i skazany na 10 lat ciężkich prac.
Kiedy prawo zawodzi, jedynym wyjściem jest ucieczka... Uciec jak najdalej, jak najszybciej ... przed bezlitosnym prawem i syndykatem zbrodni. Dwaj skazańcy - Piper (Laurence Fishburne) i Dodge (Stephen Baldwin) doskonale zdają sobie z tego sprawę. Nie ma czasu na przygotowanie planu. Każdy sposób ucieczki od śmiertelnego zagrożenia jest dobry - na piechotę, ciężarówką, motocyklem... czymkolwiek - byle dalej. Skazańcy, ścigani przez prawo i kubańską mafię nie mają wyboru - muszą odzyskać skradzione pieniądze i dyskietkę, na której dokonano zapisu kompromitującego i obciążającego ich oprawców.
"Joker" Jackson i Noah Cullen są skazańcami, którzy poznają się podczas transportu do więzienia. Wypadek policyjnego autobusu stwarza szansę na ucieczkę. Joker i Noah skwapliwie korzystają z okazji. Jest tylko jeden problem - bohaterowie są ze sobą skuci łańcuchem. Sytuacja jest tym bardziej napięta, że "Joker" Jackson jest biały, a Noah to Afroamerykanin. Męzczyzn dzieli przepaść społeczna i mur rasistowskich uprzedzeń. "Joker" i Noah muszą działać razem, aby przetrwać i umknąć depczącemu im po piętach pościgowi.
FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej stoi i żywią się krwią.
Czasy Wielkiego Kryzysu w USA. Gangsterzy specjalizujący się w napadach na banki Elmo Mobley, T-Dub Masefield i 24-letni Bowie uciekają z więzienia. Na wolności szybko dochodzą do wniosku, że życie w zgodzie z prawem nie zapewni im dostatku. Postanawiają wrócić do przestępczej działalności.
