Disney og Pixars "Innsiden ut 2" går tilbake til sinnet til den ferske tenåringen Riley idet hovedkvarteret plutselig gjennomgår en riving for å gi plass til noe uventet: nye følelser! Glede, Sorg, Sinne og Avsky, som lenge har drevet en vellykket virksomhet, er usikre på hva de skal føle når Angst dukker opp. Og hun er visst ikke alene. Hun har tatt med seg Forlegenhet, Misunnelse og Ennui.
I Hovedkvarteret - kontrollsenteret i den 11-årige Rileys hjerne - jobber de fem Følelsene veldig hardt, med den muntre optimisten "Glede" i spissen som har som oppgave å sørge for at Riley forblir lykkelig. "Frykt" tar seg av sikkerheten, "Sinne" sørger for at alt er rettferdig, og "Avsky" hindrer at Riley blir forgiftet, både fysisk og sosialt. "Sorg" er ikke helt sikkert på hva hennes rolle er, og ærlig talt er det ingen av de andre som er det heller. Når Rileys familie flytter til en skremmende, ny by, er de fem Følelsene straks på saken og ivrige etter å hjelpe henne gjennom den vanskelige overgangen. Men når Glede og Sorg utilsiktet blir dratt dypt inn i Rileys sinn, og samtidig tar med seg noen av hennes kjerneminner, må Frykt, Sinne og Avsky motvillig ta kontrollen. Glede og Sorg må våge seg gjennom ukjente steder som Langtidsminne, Fantasiland, Abstrakte Tanker og Drømmeproduksjoner AS, i et desperat forsøk på å komme seg tilbake til Hovedkvarteret, og til Riley.
For fitness-guruen Jules og dansestjernen Evan blir en overraskende graviditet en strek i regningen. Wendy derimot gleder seg sammen med mannen Gary. Samtidig gjør Garys far sin unge trofékone Skyler gravid. Holly vurderer å adoptere et barn, mens Rosie og Marco får en overraskelse, allerede før første date.
