Wanneer New York City wordt bedreigd, is de hulp van de Turtles meer dan welkom. Maar Raphael, Donatello en Michelangelo weten niet meer wat zij moeten doen. Het is nu aan Leonardo en zen-meester Splinter om hen weer op het juiste pad te krijgen en de Ninja Turtles in ere te herstellen.
In 1921 ontdekt een expeditie in Egypte de mummie van de oude Egyptische prins Imhotep, die werd verdoemd en levend begraven. In de tombe wordt ook de zogeheten Scroll of Toth gevonden, die de doden weer tot leven kan wekken. Op een avond leest een lid van de expeditie de tekst op de Scroll luid, die daarna gek wordt, realiserend dat hij Imhotep weer tot leven heeft gebracht.
Een wrede seriemoordenaar wordt uiteindelijk neergeschoten tijdens het uitvoeren van een laatste gruwelijke daad van bloedige moord. In het bezit van de maniak is een doos met Guatemalteekse talismannen, die abusievelijk worden verkocht als bedelsieraden in Chloe's Collectables kringloopwinkel. Al snel beginnen de kopers van de Worry Dolls zich vreemd te gedragen en veroorzaken ze een nieuwe golf van zinloze slachtpartijen. Een oude vloek verteert de stad en drijft een geharde detective tegen de klok om het leven van zijn 8-jarige dochter te redden.
Middelbare scholieren laten per ongeluk een eeuwenoude Ierse entiteit los in hun geboorteplaats en moeten dit vóór middernacht op Halloween tegenhouden.
De film draait om twee jagers, al jaren vrienden en strijdend om de genegenheid van dezelfde vrouw, die zich op vervloekt land bevinden en elkaar blijven vermoorden en weer tot leven komen.
