Pada tahun 2035, sabit kesalahan James Cole dengan berat hati menawarkan diri untuk dihantar kembali ke masa lalu untuk mengetahui asal usul virus maut yang menghapuskan hampir semua penduduk bumi dan memaksa mereka yang terselamat ke dalam komuniti bawah tanah. Tetapi apabila Cole tersilap dihantar ke 1990 dan bukannya 1996, dia telah ditangkap dan dikurung di hospital mental. Di sana dia bertemu pakar psikiatri Dr. Kathryn Railly, dan pesakit Jeffrey Goines, anak kepada pakar virus terkenal, yang mungkin memegang kunci kepada kumpulan penyangak misteri, Tentera 12 Monyet, yang dianggap bertanggungjawab untuk melepaskan penyakit pembunuh itu.