かつてポケモンのことが大好きな少年だったティムは、ポケモンに関わる事件の捜査へ向かったきり、家に戻らなかった父親・ハリーとポケモンを、遠ざけるようになってしまった。それから年月が経ち、大人になったティムのもとにある日、ハリーと同僚だったというヨシダ警部補から父親が事故で亡くなったと電話がかかってくる。複雑な思いを胸に残したまま、ティムは人間とポケモンが共存する街・ライムシティへと向かう。荷物を整理するため、ハリーの部屋へと向かったティムが出会ったのは、自分にしか聞こえない人間の言葉を話す、名探偵ピカチュウだった。
人里離れたジャングルの奥地に、厳しい掟で守られたポケモンたちの楽園・オコヤの森があった。そこへ偶然やって来たサトシとピカチュウの前に、幻のポケモン、ザルードによってポケモンとして育てられた少年ココが現れる。自分のことをポケモンだと信じて疑わないココにとって、初めての「ニンゲンの友達」となるサトシ。そんな中、突如としてオコヤの森に危機が迫り……。
ヒカリのポケモンコンテスト挑戦のため、断崖の町・アラモスタウンを訪れたサトシたち。しかし町では、100年前の天才建築家・ゴーディにより設計された庭園が何者かに荒らされる事件が起きるなど、町全体で異変が続いていた。 犯人として疑われるポケモン・"ダークライ"。その頃、町の象徴である「時空の塔」で町の異変を調査していたトニオは、ゴーディの日記に記された予言を読み、「神」と呼ばれしポケモン・"ディアルガ"と"パルキア"にまつわる悪夢が町に近づいていることに気づく。
数百年前、オルドラン城は戦争に巻き込まれる危機に瀕する。城と運命を共にすると誓う女王の元から、その城に仕える波導使いアーロンは弟子のルカリオの元へと立ち去るが、戦いが始まろうとしたまさにその時、世界のはじまりの樹に光が灯り、戦いは防がれるのだった。 現代に至り、アーロンは城を守った波導の勇者の伝説として語り継がれ、オルドラン城ではその年の勇者を決めるためのポケモンバトルの大会が催されていた。その大会へ参加したサトシは見事優勝し、優勝者にのみ握ることの許された「アーロンの杖」を手にする。すると突然杖に光が灯りアーロンの弟子であったはずのルカリオが飛び出してきたのだった。
サトシやピカチュウたちが旅をしていると、空から幻のポケモン、ボルケニオンが降ってくる。人間に傷つけられたポケモンたちとネーベル高原で生活している人間嫌いのボルケニオンだったが、なぜかサトシと不思議な鎖でつながれてしまう。サトシは、未知なる力を宿す人造ポケモン・マギアナを救出すべく超カラクリ都市・アゾット王国へ向かうボルケニオンと行動を共にすることになり……。
旅を続けるサトシ一行の前に、見たこともない小さなポケモンが現れる。それはかんしゃポケモンのシェイミであった。グラシデアの花畑に行く途中迷子になったようで、自分を花畑に連れて行くようサトシ達に頼む。しかし、突如シェイミが鏡の中に引き込まれ、同時にサトシとヒカリも引き込まれる。その先には、見たこともない不思議な世界が広がっていた。2人は、そこでこの世界を研究している"ムゲン"という科学者と出会う。 彼によれば、そこは"反転世界"と呼ばれる別の世界で、現実世界とちょうど裏表のように存在する世界なのだという。さらに、その2つの世界を自由に行き来できるポケモン・"ギラティナ"が棲む世界であることを教えられる。 ムゲンの手助けもあり、何とか現実世界に戻ることができたサトシ達。しかし、そこへシェイミを狙って謎の青年・"ゼロ"が襲いかかる。
ある日、宇宙から隕石が飛来し氷原に激突した。隕石の元へ駆けつけた観測隊のロンド博士たちが見たのは、DNAポケモン「デオキシス」だった。そこへさらにデオキシスを追って「レックウザ」が襲来。激しい戦いの末にデオキシスは敗れ、レックウザも天空へと帰ってゆく。その戦いのさなか、ロンド博士の息子であるトオイは戦いから逃げようとしたポケモンの群れの移動に巻き込まれ、それがトラウマとなりポケモンに触れなくなる。 それから4年後。ハイテク都市ラルースシティに到着したサトシ一行は、ひょんなことからトオイと出会う。トオイのトラウマを克服させようとするサトシだったが、ラルースシティにデオキシスが出現し、レックウザもまたデオキシスを追ってくる。
