A film több mint egy évtizeddel az első rész eseményeit követően meséli el a Sully család (Jake, Neytiri és gyermekeinek) történetét; a rájuk leselkedő veszélyeket, az életben maradásért vívott harcaikat, az őket sújtó tragédiákat és azt, meddig képesek elmenni, hogy biztonságban tudhassák egymást.
Megaagy a világ a legbriliánsabb gonosztevője. És a legsikertelenebb is. Az évek során minden elképzelhető eszközzel megpróbálta meghódítani Metro Cityt, ám minden kísérlet kolosszális kudarcba fulladt a Metro Man néven ismert szuperhős miatt. Metro Man legyőzhetetlen volt, egészen addig, amíg Megaagy meg nem ölte az egyik elfuserált gonosz terve keretében.
