לאחר שהתאהבו זוג הדלמטים והביאו לחתונת הבעלים שלהם, יוצאים הארבעה בעקבות חוטפי כלבים דלמטיים. פונגו ופרדי הם זוג הדלמטים המאוהב שמוביל את החבורה. קרואלה דוויל (קלוז) היא החוטפת האכזרית שמחזיקה עשרות דלמטים וחיות אחרות בכליאה. החוטפים מוכנעים לאחר מרדפים קומיים ומלאי פעולה, ומוסגרים למשטרה. "101 כלבים" מבוסס על סרט אנימציה בעל אותו שם מ-1961, גם הוא סוחף ומצליח, בהפקת אולפני וולט דיסני.
ממציא כושל קונה לבנו מתנת חג מולד מקשיש סיני: יצור מקסים, גיזמו שמו. לגיזמו זה צמודות אזהרות חמורות: אין להניחו בקרבת מים, אין לחשוף אותו לאור ואסור להאכילו אחרי חצות. כאשר מופרות ההוראות, מצמיח הגיזמו יצורים מגעילים ושטניים, הקרויים גרמלינס, ההופכים לאיום על חיי תושבי העיירה האמריקאית השלווה.
נינוצ'קה (גרטה גרבו באחד מתפקידיה הגדולים) היא חברת המפלגה הקומוניסטית האולטימטיבית: בירוקרטית קשה אשר עושה הכל בדיוק לפי הספר - הספר הסובייטי. היא נשלחת לפאריז כדי לארגן מכירת תכשיטים של הרוזנת סוואנה לממשלה הסובייטית, אך תוך כדי העבודה, היא פוגשת בעו"ד של סוואנה, הרוזן ליאון (מלווין דגלאס) אשר מצליח להמיס את ליבה.
