Green Goblin er knapt død, før en ny superskurke udfordrer vores alle sammens edderkop. I et fejlslagent fusionsforsøg får Peter Parkers idol, forskeren Otto Octavius, fire ekstra metalarme, der overtager hans forstand og gør ham til den gale dr. Octopus. Samtidig prøver Parker, alias Spider-Man, at få sit privatliv til at hænge sammen med kæreste, job og venner. Der bliver nok at se til.
Pizzabudet Daniel sadler om til taxichauffør, men hans svaghed for høje hastigheder og foragt for autoriteter bringer ham hurtig i knibe. For ikke at miste sin taxilicens efter en hastighedovertrædelse bliver han nødt til at arbejde som chauffør for en kørkorteløs detektiv i jagten på en bande tyske bankrøvere. Sammen med kæresten Lilly og en masse pizzabude forfølger han røverne og kaster sig ud i vilde biljagter.
Nick er pizzabud, hvis kedelige liv i en lille flække kolliderer med to ambitiøse forbryderes store planer. Den ustabile duo kidnapper Nick og tvinger ham til at røve en bank. Nick har kun få timer til at klare den umulige opgave, så han overtaler sin eksbedste ven Chet til at hjælpe. Mens uret tikker, skal de tackle politiet, lejemordere, flammekastere og deres eget tumultagtige venskab.
